Эпидемиология
- Распространенность: 1:50 000 - 1:100 000
- Встречается во всех этнических группах
- Поражает преимущественно мужчин
- Женщины - гетерозиготные носители
Для специалистов
Хороидеремия: информация для врачей
Клиническая диагностика, генетика, дифференциальная диагностика, современные подходы к ведению пациентов с хороидеремией и актуальная информация о клинических исследованиях.
Краткая справка
Общие сведения
Хороидеремия (CHM, OMIM 303100) — редкое X-сцепленное рецессивное наследственное заболевание, характеризующееся прогрессирующей дегенерацией хориокапилляров, пигментного эпителия сетчатки (RPE) и фоторецепторов.
Молекулярная генетика
- Ген: CHM (Xq21.2)
- Кодирует белок REP1 (653 аминокислоты)
- 15 экзонов, 186 382 пары оснований
- >300 известных патогенных вариантов
Патофизиология
Мутации в гене CHM приводят к нарушению функции белка REP1, участвующего в пренилировании Rab-белков. Несмотря на частичную компенсацию гомологичным белком REP2, в клетках сетчатки развивается прогрессирующая дегенерация. Точные патофизиологические механизмы связи между дефицитом REP1 и селективным поражением сетчатки продолжают изучаться.
Клиническая диагностика
Клиническая картина
Первые проявления (детство, 5-10 лет)
- • Никталопия — основной ранний симптом
- • Офтальмоскопически: участки гипопигментации и истончения RPE
- • Острота зрения обычно сохранена
Прогрессирование (2-3 декада жизни)
- • Сужение периферического поля зрения
- • Формирование участков хориоретинальной атрофии
- • Обнажение крупных хориоидальных сосудов
- • Характерный бледно-беловатый оттенок глазного дна
Поздние стадии (после 40 лет)
- • Метаанализ >1000 глаз: переход к более быстрому снижению зрения в 39 лет
- • Туннельное зрение с сохранением центрального острова
- • Постепенная потеря центрального зрения (50-70 лет)
- • Нарушение цветоощущения и восприятия глубины
Важно: Темпы прогрессирования высоко вариабельны, даже в пределах одной семьи. Корреляции между генотипом и фенотипом не выявлено.
Методы диагностики
Офтальмологическое обследование
- Авторефрактометрия — оценка рефракции
- Визометрия — определение остроты зрения с коррекцией
- Тонометрия — измерение внутриглазного давления
- Биомикроскопия — исследование переднего отрезка глаза
- Офтальмоскопия — осмотр глазного дна (характерные изменения RPE и хориоидеи)
Функциональные исследования
- Кинетическая периметрия — оценка полей зрения
- Электроретинография (ЭРГ) — оценка функции фоторецепторов
- Скотопическая микропериметрия — важный показатель для клинических испытаний (адаптация к темноте и ночное зрение)
Визуализация
- Спектральная оптическая когерентная томография (ОКТ) — оценка структуры сетчатки, истончение RPE и фоторецепторного слоя
- Аутофлюоресценция глазного дна (FAF) — ключевой метод для оценки здоровья RPE и прогрессирования заболевания; рекомендован как конечная точка в клинических испытаниях
- Ангио-ОКТ — визуализация хориоидальной сосудистой сети
Молекулярно-генетическое исследование
Метод: секвенирование гена CHM (15 экзонов)
Цель: выявление патогенных вариантов (делеции, инсерции, нонсенс, миссенс, сдвиг рамки считывания)
Показания:
- • Клинические признаки хороидеремии
- • Семейный анамнез
- • Дифференциальная диагностика наследственных дистрофий сетчатки
- • Генетическое консультирование и планирование семьи
Генетика и наследование
X-сцепленное рецессивное наследование
Мужчины (гемизиготы)
Заболевание развивается при наследовании мутантной X-хромосомы от матери. Отсутствие второй X-хромосомы исключает возможность компенсации дефекта.
Риски для потомства:
• Все дочери — носители
• Все сыновья — здоровы
Женщины (гетерозиготы)
Обычно бессимптомны благодаря компенсации здоровой X-хромосомой. В 30-40% случаев возможны офтальмологические изменения различной выраженности (см. раздел "Женщины-носители").
Риски для потомства:
• 50% дочерей — носители
• 50% сыновей — больны CHM
Типы патогенных вариантов (LOVD database)
Распределение по типам мутаций
- • 51% — сдвиг рамки считывания (frameshift)
- • 34% — нонсенс (nonsense)
- • 8% — миссенс (missense)
- • 2% — внутрикадровые делеции
- • 1% — внутрикадровые инсерции
- • 4% — другие/неизвестные
Классификация патогенных вариантов гена CHM
Важно: Большинство мутаций (независимо от механизма) приводят к образованию преждевременного терминирующего кодона (ПТК) и полной утрате функции REP1. Корреляции между генотипом и фенотипом не установлено.
Дифференциальная диагностика
Хороидеремию следует дифференцировать от других наследственных и дегенеративных заболеваний сетчатки и сосудистой оболочки:
Пигментный ретинит (RP)
Отличительные признаки RP:
- • Бледный диск зрительного нерва
- • Периферическая дистрофия пигментного эпителия с характерными "костными тельцами"
- • Выраженное сужение сосудов сетчатки
- • Различные типы наследования (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, X-сцепленный)
В пользу хороидеремии: X-сцепленный тип наследования, раннее начало никталопии, атрофия хориоидеи с обнажением крупных сосудов, отсутствие костных телец.
Атрофия Гирате (Gyrate atrophy)
Отличительные признаки атрофии Гирате:
- • Аутосомно-рецессивное наследование
- • Четко ограниченные хориоретинальные очаги атрофии
- • Более позднее появление никталопии (2-3 декада жизни)
- • Повышение уровня орнитина в крови (диагностический маркер)
- • Близорукость и ранняя катаракта
Диагностика: определение уровня орнитина в плазме крови, молекулярно-генетическое исследование гена OAT.
Миопическая дегенерация сетчатки
Отличительные признаки:
- • Отсутствие никталопии
- • Наличие лаковых трещин и макулярной неоваскуляризации
- • Диффузные атрофические изменения
- • Стафилома заднего полюса
- • Увеличение переднезадней оси глазного яблока
- • Формирование миопического конуса
Альбинизм
Отличительные признаки:
- • Врожденный нистагм
- • Отсутствие пигментации радужки при ретроиллюминации
- • Равномерное истончение пигментного эпителия сетчатки (не прогрессирующее)
- • Гипоплазия фовеа
- • Аномалии хиазмального перекреста зрительных путей
Синдром Ашера I типа
Отличительные признаки:
- • Врожденная двусторонняя нейросенсорная тугоухость
- • Развитие пигментного ретинита в подростковом возрасте
- • Вестибулярная дисфункция
- • Аутосомно-рецессивное наследование
Дистрофия Биетти (Bietti crystalline dystrophy)
Отличительные признаки:
- • Аутосомно-рецессивное наследование
- • Белесоватые кристаллические отложения в роговице
- • Кристаллические включения в сетчатке
- • Постепенная атрофия роговицы и хориокапилляров
- • Прогрессирующая никталопия
- • Концентрическое сужение поля зрения
- • Слепота к 5-6 декаде жизни
Женщины-носители мутации гена CHM
Женщины с одной мутантной копией гена CHM являются гетерозиготными носителями. Клиническая картина у носителей существенно вариабельна благодаря случайной инактивации X-хромосомы (лионизации).
Клиническая вариабельность
- • 60-70% носителей остаются полностью бессимптомными на протяжении жизни
- • 30-40% имеют офтальмологические изменения различной степени выраженности
Возможные офтальмологические проявления у носителей
Легкие изменения
- • Мозаичная пигментация сетчатки
- • Умеренное сужение полей зрения
- • Снижение адаптации к темноте
- • Субклинические нарушения по данным ЭРГ
Редко: выраженные изменения
- • Прогрессирующая потеря зрения
- • Значительное сужение полей зрения
- • Выраженная дегенерация сетчатки
Механизм вариабельности: лионизация
В разных клетках сетчатки случайным образом инактивируется либо мутантная, либо нормальная X-хромосома. Это приводит к мозаичному паттерну экспрессии гена CHM. У одних носителей преобладают клетки с активной нормальной хромосомой (бессимптомное течение), у других — с активной мутантной (офтальмологические проявления).
Рекомендации по ведению женщин-носителей
- Регулярное офтальмологическое наблюдение (даже при отсутствии симптомов)
- Мультимодальная визуализация: ОКТ, аутофлюоресценция, микропериметрия
- Генетическое консультирование для оценки рисков для потомства
- Информирование о вариабельности: объяснение возможности развития симптомов
Современные подходы к ведению пациентов
Специфическое лечение
В настоящее время этиотропной терапии хороидеремии не существует. Основные усилия направлены на поддерживающие мероприятия и участие в клинических исследованиях.
Поддерживающая терапия
1. Регулярное офтальмологическое наблюдение
Рекомендуется осмотр не реже 1 раза в год для:
- • Мониторинга прогрессирования
- • Выявления осложнений
- • Коррекции реабилитационных мероприятий
2. Защита глаз
- • Ношение солнцезащитных очков с UV-фильтром
- • Избегание чрезмерной световой нагрузки
3. Пищевые добавки (уровень доказательности низкий)
Некоторые исследования показывают потенциальную пользу следующих добавок:
Каротиноиды (лютеин, зеаксантин)
Лютеин повышает плотность макулярного пигмента у пациентов с хороидеремией. Однако доказательства эффективности в замедлении прогрессирования CHM отсутствуют.
Источник: Duncan et al., 2002 - "Macular pigment and lutein supplementation in choroideremia"
Омега-3 жирные кислоты (ДГК, ЭПК)
Теоретически могут поддерживать здоровье фоторецепторов, но специфические исследования при CHM не проводились.
N-ацетилцистеин (NAC)
Проводятся клинические исследования фазы 3 у пациентов с пигментным ретинитом. Потенциальная польза при CHM изучается.
Источник: Foundation Fighting Blindness, 2023
Важно: Эффективность пищевых добавок при хороидеремии не доказана в рандомизированных контролируемых исследованиях. Решение о назначении принимается индивидуально.
4. Рекомендации по образу жизни
- • Отказ от курения (ускоряет дегенерацию сетчатки)
- • Поддержание здорового образа жизни
- • Адаптация окружающей среды (освещение, контрастность)
5. Реабилитация и адаптация
- • Оптические средства реабилитации
- • Обучение навыкам ориентации и мобильности
- • Психологическая поддержка
- • Социальная адаптация
Клинические исследования и экспериментальная терапия
Активно разрабатываются методы генной терапии и других инновационных подходов к лечению хороидеремии.
Генная заместительная терапия (AAV2-REP1)
Механизм действия
Субретинальная доставка вектора на основе аденоассоциированного вируса серотипа 2 (AAV2), содержащего функциональную копию гена CHM. Цель — восстановление продукции белка REP1 и замедление дегенерации сетчатки.
Клиническое исследование STAR (фаза 3)
Спонсор: Biogen (Nightstar Therapeutics)
Препарат: Timrepigene emparvovec (BIIB111)
Результаты (октябрь 2023): Первичная конечная точка (улучшение зрения на 3 строки) не достигнута. Число участников с улучшением оказалось недостаточным для статистической значимости.
Источник: MacLaren et al., Nature Medicine, 2023
Осложнения генной терапии
У некоторых пациентов наблюдались:
- • Перерастяжение сетчатки
- • Послеоперационное воспаление
- • Отслойка сетчатки (в отдельных случаях)
Новые конечные точки для клинических испытаний
В недавних исследованиях определены улучшенные показатели эффективности, рекомендованные для испытаний CHM:
- Скотопическая микропериметрия — оценка ночного зрения и адаптации к свету
- Аутофлюоресценция глазного дна (FAF) — оценка здоровья и функции RPE
- Тестирование подвижности — функциональная оценка
- Визуальные оценки качества жизни
Другие перспективные направления
Редактирование генома (CRISPR/Cas9)
Технологии редактирования генов теоретически позволяют исправлять мутации на уровне ДНК. Однако из-за гетерогенности мутаций в CHM (>300 вариантов) данный подход не является экономически эффективной альтернативой заместительной генной терапии.
РНК-терапия и трансляционное сквозное считывание
У 30-40% пациентов с CHM имеются преждевременные терминирующие кодоны (ПТК). Препарат PTC124 (Аталурен) позволяет клеткам "игнорировать" аномальную команду остановки, что может привести к производству полноразмерного белка REP1.
Исследования на моделях показали частичное восстановление функции REP1, но клиническая эффективность требует дальнейшего изучения.
Терапия на основе стволовых клеток
Использование индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) для создания фоторецепторов и клеток RPE с последующей трансплантацией. Находится на стадии доклинических и ранних клинических исследований.
Оптогенетика и протезирование сетчатки
Для пациентов с поздними стадиями заболевания разрабатываются методы замены утраченных фоторецепторов: оптогенетическое перепрограммирование ганглиозных клеток или имплантация микрочипов, преобразующих свет в электрические сигналы.
Генетическое тестирование в России
МГНЦ им. академика Н. П. Бочкова
Медико-генетический научный центр имени академика Н. П. Бочкова — первое и единственное отделение офтальмогенетики в России. Для российских граждан доступна бесплатная молекулярно-генетическая диагностика наследственных дистрофий сетчатки после очного приема.
Что включает консультация офтальмогенетика:
- • Установление клинико-генетического диагноза
- • Оценка риска для родственников
- • Определение тактики ведения пациента
- • Офтальмологическое обследование (офтальмоскопия, ОКТ, ЭРГ)
- • Молекулярно-генетическое исследование (секвенирование гена CHM)
Адрес: г. Москва, ул. Москворечье, д. 1
Телефон: +7 (495) 111-03-03
График работы: Пн-Пт с 9:00 до 17:00
Сайт: med-gen.ru
Заведующий отделением офтальмогенетики: Кадышев Виталий Викторович — д.м.н., доцент, врач-генетик, офтальмолог высшей квалификационной категории, главный внештатный специалист по офтальмогенетике МЗ РФ.
Когда направлять пациента на генетическое тестирование?
Клинические показания
- • Ночная слепота в детском возрасте у мальчиков
- • Прогрессирующая периферическая дистрофия сетчатки
- • Характерные изменения глазного дна (атрофия RPE и хориоидеи)
- • Отсутствие костных телец (в отличие от RP)
Генеалогические показания
- • Семейный анамнез X-сцепленных заболеваний сетчатки
- • Женщины с мозаичными изменениями сетчатки
- • Планирование семьи (для носителей и больных)
- • Пренатальная и преимплантационная диагностика
Обзор клинических случаев хороидеремии в РФ
Российские офтальмологи и генетики опубликовали несколько важных клинических случаев, демонстрирующих особенности диагностики и течения хороидеремии:
1
Хзарджан Ю.Ю., Баланина М.А., Баланин А.С., Мелихова И.А.
«Клинический случай хороидеремии» // Современные технологии в офтальмологии, 2023, №1, стр.160-166
DOI: 10.25276/2312-4911-2023-1-160-166
2
Зольникова И.В., Милаш С.В., Кадышев В.В., Черняк А.Б., Левина Д.В., Зинченко Р.А., Егорова И.В., Еремеева Е.А., Рогова С.Ю.
«Хороидеремия с мутацией в гене CHM. Клинические случаи с обзором литературы» // Офтальмология, 2019, Т.16, №1, стр.124-130
DOI: 10.18008/1816-5095-2019-1-124-130
3
Иойлева Е.Э., Клепинина О.Б., Засыпкина А.А.
«Диагностика хороидеремии»
4
Гордеева М.В.
«Клинические особенности диагностики хороидеремии (случай из практики)»
Полезные ресурсы для специалистов
Есть вопросы о хороидеремии?
Свяжитесь с сообществом пациентов для получения дополнительной информации или направьте пациента на генетическое тестирование в МГНЦ